表儿茶素的分布及药理活性研究进展
Advances in Research on the Distribution and Pharmacological Activities of Epicatechin
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Keywords:
- epicatechin /
- source /
- structure /
- pharmacological activity
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表儿茶素(epicatechin，EC)是一种天然植物黄烷醇化合物，呈白色晶体，分子式为C15H14O6，易溶于水、甲醇，与表没食子儿茶素(EGC)、儿茶素没食子酸酯(CG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)统称为儿茶素类化合物[1]。表儿茶素广泛存在于森登、附子、何首乌、鸡血藤、卫矛和药用百合卷丹等[2-6]中药材中，也作为儿茶配方颗粒、威麦宁胶囊、龙香膏、七厘散、蠲痹抗生丸等[7-11]中药复方制剂的重要活性成分，并作为评价药品质量的重要指标，同时在荔枝、蜂胶、啤酒、葡萄籽、红酒[12-16]等食品中也大量存在。表儿茶素的分子结构有多个反应活性基团和活性部位，可使表儿茶素发生多种类酚反应，现代药理研究已表明：表儿茶素等类黄酮具有抗氧化、清除自由基、加强新陈代谢、调节免疫和抗肿瘤等功能[17-21]，其中表儿茶素抗氧化能力被认为是分子中的酚羟基基团和自由基的结合达到清除自由基作用，而抗肿瘤则是影响肿瘤细胞的周期进程而抑制肿瘤细胞的周期生长，同时还有诸多光谱抑菌效果，被认为具有极大的疾病预防潜力，因此受到了很大的关注，本文归纳总结了表儿茶素的来源、分布和药理活性，以便对该类化合物的深入研究和开发利用提供参考。
1. 表儿茶素的结构
目前为止，茶叶中被分离出的儿茶素有12种，而儿茶素主要的分类方法包括B环连接羟基数目，C环2,3位是否存在同分异构体以及3位是否连有没食子酸这三大类。表儿茶素属儿茶素类，具有儿茶素基本的黄烷醇-3-醇分子结构(图1)。其基本结构是2-苯基苯并吡喃，一种对称性低的多环大分子结构，A、B、C 3个环构成了表儿茶素的母环，每个环上都连有羟基，分子间存在氢键作用。表儿茶素的B环连有2个羟基，所以也被归类为B环双羟基儿茶素[22]；表儿茶素的C环是1个苯并杂环，其空间结构不在同一平面，是以椅式构象存在，且其2,3位连有不同取代基，因此表儿茶素也是顺式儿茶素[23]；根据C环3位上是否连有没食子酯基团，儿茶素可分为酯型和非酯型儿茶素，表儿茶素的C环3位连接羟基，所以表儿茶素属于非酯型儿茶素[24]。有学者研究在茶多酚类似物的构效关系中发现，B环上羟基数量减少会导致其生物活性下降，可见表儿茶素的活性位点主要在羟基[25]。
2. 国内外天然植物、药物、食品中表儿茶素的分布及含量
表儿茶素在各种植物、药材中虽分布广泛，含量却十分不均，关于表儿茶素含量检测主要有分光光度法和高效液相检测法(HPLC)[26-27]，高效液相色谱法因其灵敏度高、处理简单、误差小、重复性高成为主要的检测方法，目前国内外分离制备表儿茶素单体的方法主要有硅胶柱层析、凝胶柱层析、高效逆流色谱层析、液相和高速逆流色谱法等，几种分离方法均存在优缺点。魏志文等[28]用1 268 mg绿茶多酚粗品用凝胶柱层析纯化结晶之后，得到756 mg纯度为97.28%的淡黄色表儿茶素单体，我们前期研究[29]用柱层析法从丽江山荆子中分离鉴定得到6种黄酮化合物，其中表儿茶素为首次从该果实中提取得到的黄酮。郭琳博等[30]对150 g磨盘柿用大孔树脂、高效逆流色谱分离纯化，得到纯度为97.9%含量为0.45 mg的表儿茶素；我们采用超声波提取法提取丽江山荆子表儿茶素，用分光光度法测得其提取率为10.98%，经小孔树脂凝胶柱(MCI)初步纯化，用高效液相色谱法测其纯度为24.99%。对最近几年国内外报道过的十几种材料中表儿茶素含量和测定方法做一归纳，如表1所示。
表 1 表儿茶素的来源及其含量Table 1. Sources and contents of epicatechin来源source 含量content 检测方法detection method 参考文献references 森登药材 Xanthoceras sorbi folia 23.46 mg/g HPLC [2] 鸡血藤 Caulis Spatholobi 0.541 2~2.254 mg/g HPLC [4] 卷丹鳞茎 Lilium lancifolium Thunb 4.58 mg/g HPLC [6] 儿茶配方颗粒Catechu dispensing granules 16.98~17.30 mg/g HPLC [7] 威麦宁胶囊Weimaining pills 0.96 mg/capsule HPLC [8] 龙香膏Longxianggao 4.27 mg/g HPLC [9] 荔枝 Litchi chinensis Sonn 0.023 mg/g HPLC [12] 蜂蜜honey 0.562~22.48 μg/mL UPLC-MS/MS [13] 酒花hops 0.3~1.8 mg/g RP-HPLC [14] 啤酒beer 0.2~1.3 mg/L RP-HPLC [14] 红酒red wine 1.04~15.32 mg/L RP-HPLC [16] 3. 表儿茶素药理作用
表儿茶素作为黄酮物质具有诸多生理活性，如抗氧化、降脂降糖、预防心血管疾病、抗炎、保护神经、抑菌等作用。
3.1 抗氧化作用
当机体中出现浓度过高的自由基将增加疾病风险。表儿茶素的抗氧化活性被认为是通过在A环和B环中提供酚氢原子捕获携带链的自由基的能力，因表儿茶素分子结构中酚羟基的存在，特别是邻苯二酚或邻苯三酚中的邻位羟基很容易被氧化成醒类结构，使其对活性氧等自由基具有很强的捕捉能力，因而具有高效的清除自由基和脂质自由基的功能[31]。其机理主要是通过表儿茶素的羟基提供氢质子与自由基结合，同时在与自由基结合过程中形成稳定的氢键，抑制原来的自由基连锁反应[32]。4种不同构型的儿茶素，其抗氧化强弱关系为EGCG>EGC>ECG>EC，这表明儿茶素存在构效关系，也是其具药理活性的基础[33]。余晶等[34]用400 μmol/L的牛磺酸脱氧胆酸(TDCA)处理高分化肝癌来源细胞(Huh7)，发现其细胞内活性氧比未处理对照细胞活性氧增加了82%，而表儿茶素和TDCA协同作用的细胞内活性氧含量比TDCA单独作用的细胞内活性氧下降了54.2%，且表儿茶素抑制TDCA诱导的Huh7细胞内活性氧生成与剂量成正比。GRANADO-SERRANO等[35]发现：表儿茶素对叔丁基过氧化氢诱导的HepG2肝细胞的氧化损伤有一定的保护作用，且表儿茶素诱导的存活是一种快速事件，若用10 μmol/L浓度的表儿茶素处理受损伤细胞(15~240 min)，细胞内活性氧含量瞬间降低。RUIJTERS等[36]进一步研究发现：表儿茶素不仅对H2O2引起的细胞内氧化应激产生抗氧化防御，且其甲基化和葡萄糖醛酸化代谢物也显著降低了人血管内皮细胞(HUVECs)中的氧化应激，这表明表儿茶素是良好的自由基清除剂，也是优良的膳食抗氧化剂。
3.2 降脂降糖和降低胰岛素抵抗
肥胖个体经常诱发糖尿病等慢性疾病的发生。BETTAIEB等[37]发现：对高果糖膳食的成年大鼠饮食中添加20 mg/kg体重剂量的表儿茶素，可降低胰岛素信号级联(IR、IRK-1、Akt、ERK1/2)的损伤，同时降低大鼠脂肪组织中的负调节因子(PKC、IKK、JNK和PTP1B)上调，并表明表儿茶素是通过其氧化还原调节机制来减轻胰岛素抵抗。CREMONINI等[38]在调查EC补充剂预防小鼠高脂肪饮食(HFD)诱导的胰岛素抵抗的能力，评估其潜在机制时发现：表儿茶素可通过对分子应激活化蛋白激酶(JNK)、NF-κB激酶抑制剂(IKK)、蛋白激酶C(PKC)等的抑制，来改善肥胖小鼠的体内胰岛素敏感性，该作者也提出了富含EC的食物的消费可减轻肥胖相关胰岛素抵抗的饮食策略。肿瘤坏死因子(TNFα)可诱导正常的小鼠巨噬细胞Raw 264.7内JNK，ERK1/2和p-38磷酸化和NF-κB信号传导级联等一系列胰岛素信号传导的基因表达，若对该细胞加以剂量为0.5~10 μmol/L的表儿茶素则可减弱TNFα触发的胰岛素抵抗的信号级联的表达，这种趋势呈剂量依赖型[39]。晚期糖基化终端产物(AGEs)的积累可诱发糖尿病性视网膜病变，表儿茶素被认为具有逆转蛋白质交联增加的功效，为了验证EC体外和体内减轻AGEs负担的潜在作用，研究者对外源性AGEs用剂量为50~100 mg/kg表儿茶素处理两周观察细胞凋亡和视网膜AGEs负荷状况，发现其能够在体外破坏预先形成的糖化人血白蛋白，在体内以剂量依赖性降低视网膜中的AGEs积累；因此，表儿茶素有望成为降低因AGEs负担导致的糖尿病视网膜病变的药物[40]。
3.3 预防心血管疾病
动脉粥样硬化(AS)是脂异常和慢性炎症驱动的复杂多因素心血管疾病之一。MORRISON等[41]在调查黄烷醇表儿茶素对饮食诱发的动脉粥样硬化影响时发现：以因高胆固醇饮食导致动脉粥样硬化的莱顿小鼠为研究对象，在其高胆固醇致动脉粥样硬化饮食中添加剂量为(0.1% w/w)的表儿茶素，结果显示：与高胆固醇饮食的小鼠对照组相比，表儿茶素添加组小鼠的动脉粥样硬化病变面积减少27%，同时抑制了由饮食诱导的血浆SAA和人类-CRP的形成，且对血浆脂质无影响，同时表儿茶素的抗动脉粥样化作用对严重损伤类型是特异性的，对轻度损伤几乎没有影响，这说明表儿茶素倾向于减轻严重的心血管病变类型。ARTS等[42]对爱荷华州的绝经妇女进行前瞻性调查，最后统计结果表明：茶叶、苹果和葡萄酒来源的表儿茶素与心血管疾病引发的死亡率呈显著反向关系。后来的研究者进一步发现：表儿茶素可通过刺激线粒体功能来改善心血管疾病，证明了可可制品对心脏的有利影响[43]。
3.4 抗炎作用
炎症是指机体对于感染、组织损伤及伤害性刺激的一种防御性反应，通过炎症充血和渗出，释放炎症因子，同时实质和间质细胞的再生功能可使受损的细胞组织得以修复和愈合做出的保护性反应[44-45]。阮洪生等[46]用一定浓度的表儿茶素作用于脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞RAW 264.7分泌炎症因子，观察到浓度为25~100 μmol/L的表儿茶素可以明显降低LPS诱导的RAW 264.7细胞释放炎症因子NO、TNF-α、IL-1和IL-6(P<0.05，P<0.01)，抑制iNOS蛋白及ERK和蛋白磷酸化水平表达，这种趋势呈剂量依赖性关系。BETTAIEB等[47]以高脂肪饮食(HFD)引起内脏脂肪组织出现炎症的小鼠为研究对象，发现若在小鼠饮食中补充剂量为20 mg/(kg·d) (体重)的表儿茶素，与对照组相比，EC添加组小鼠体内的巨噬细胞标志物F4/80水平增加仅为HFD组的50%，而TNFα和趋化因子MCP-1的增加则被完全抑制，并且使代谢应激的脂肪细胞释放促炎蛋白质。地塞米松是一种慢性炎症治疗药物，然而地塞米松极易被氧化而使药效降低，RUIJTERS等[48]研究发现表儿茶素不仅起到抗炎作用，还对地塞米松因氧化应激而产生的药物抗性起到保护作用，在药物中添加浓度为1 μmol/L的EC可显著减少靶细胞内的氧化应激，而浓度增加到10 μmol/L时，过氧化氢对药物影响降低了50%，作者认为表儿茶素可作为天然抗氧化剂辅助疗法，保证药物的疗效以改善炎症的治疗。PRINCE等[49]对大鼠喂食4 d含表儿茶素[80 mg/(kg·d) (体重)]的饮食后发现：EC膳食组可有效缓解因脂多糖(LPS)诱导的TLR4上调和NOX活化和随后的如NF-κB激活下游反应，以此来减轻因LPS导致的肾脏一氧化氮合酶 (NOS)以及NF-κB活化并表达，以及与TNFα，iNOS和IL-6有关的炎症反应。PRINCE等[50]以大鼠喂食8周高果糖致其肾损伤为实验模型，小鼠体内出现氧化应激的标志物、NO高表达等促炎症状，若对该大鼠喂食表儿茶素[20 mg/(kg·d) (体重)]，上述炎症指标都有所下降，这些结果都说明表儿茶素对肾脏炎症或代谢性问题有改善效果。
3.5 保护神经
表儿茶素是脑渗透性类黄酮，已被证明有益于人类的血管和认知功能以及啮齿动物缺血性和出血性中风，CHENG等[51]以创伤性脑损伤(TBI)野生小鼠和创伤性脑损伤Nrf2敲除小鼠为研究对象，探究EC是否通过调节Nrf2途径来发挥神经保护作用，在野生小鼠TBI发生3小时后口服EC (15 mg/kg)，野生小鼠在第3天和第28天脑损伤体积显著减少，水肿和细胞死亡神经功能情况得到明显改善，同时减少了白质损伤，血红素加氧酶-1表达和铁沉积。伴随着中性粒细胞浸润和氧化损伤的减弱，基质金属蛋白酶9的活性降低，Keap1表达降低，Nrf2核累积增加，而在Nrf2去除的创伤性脑损伤小鼠中发现：EC没有明显改善病变体积和神经缺陷，因此得出EC是通过激活Nrf2通路来达到保护大脑的作用，最后作者认为EC可能是有望治疗TBI的药物。脑内出血性脑损伤(ICH)被临床上认为是没有有效治疗的破坏性中风，CHANG等[52]进一步研究发现：EC不仅可通过Nrf2信号通路提供神经保护外，而且也可以通过独立于Nrf2的途径，来减少血红素加氧酶-1诱导和脑铁沉积，通过降低脑内出血(ICH)诱导的激活蛋白-1和基质金属蛋白酶9活性，载脂蛋白水平，铁依赖性细胞死亡等相关基因表达来保护大脑。WU等[53]从雷公藤草药中分离纯化得到包括EC、C、ECG、EGCG等8个组分，发现只有表儿茶素能够触发Nrf2活性以抑制tau-GFP (tau蛋白病)诱发的神经毒性，其作用途径主要通过激活Nrf2依赖性抗氧化反应，来增加ARE控制的荧光素酶报告基因的表达至4倍，减少了因tau-GFP诱导的斑马鱼胚胎模型神经元死亡。
3.6 抗菌活性
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌是临床上常见的几种病原菌，治疗棘手，死亡率高[54]。黄仁术等[55]发现：金荞麦中的活性物质表儿茶素其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、酿酒酵母均有抑制效果，测得其最低抑菌质量浓度分别为1.252、2.505、5.010、5.010 mg/mL，对金黄色葡萄球菌的最低杀菌质量浓度为5.010 mg/mL。同样的，VELÁZQUEZ等[56]从墨西哥的传统治腹泻草药猴爪树中的乙酸乙酯部分提取得到表儿茶素，对大鼠模型口服10 mg/kg剂量的表儿茶素，结果发现：它对霍乱弧菌毒素和大肠杆菌毒素的分泌都具有抑制作用，其抑制率分别为56%和24.1%，SDS-PAGE分析不同质量浓度表儿茶素和毒素的相互作用，结果显示： 80 mg/mL表儿茶素与300 mg/mL的猴爪树提取物可与霍乱弧菌毒素相互作用；而在体外实验中，用80~640 mg/mL的表儿茶素和300 mg/mL的提取物处理8 mg霍乱毒素，SDS-PAGE显示毒素的酶活性A亚基的条带减少并消失，而毒素的B亚基的条带显示出弱的抑制，表明表儿茶素是霍乱毒素的强抑制剂。因此，笔者认为表儿茶素可作为一种新型的控制急性水样腹泻的抗分泌药物。麦芽杆菌嗜麦芽寡养单胞菌和鲍曼不动杆菌被认为是医院难攻克的易产生抗药性病原体，BETTS等[57]在评估表儿茶素和茶黄素的协同抗菌作用时发现：两种菌对单独暴露的表儿茶素并不敏感，当表儿茶素与含量1 mg以上的茶黄素以2:1的比例共同作用两种菌时，抗菌活性明显增高。虽然其协同机制尚不明确，但作者认为表儿茶素抑菌方面有巨大的临床潜力。
4. 结语
表儿茶素分布广泛，药理活性显著，具有很高的开发价值，近年来对植物中表儿茶素药理活性的研究越来越多，因此如何更好地开发和拓展表儿茶素化合物应用前景是国内研究者的必然出路，主要表现为以下几个方面。(1)由于天然植物中存在杂质多、提取纯化耗时长、过程易损失等缺点，国内关于从植物中提取得到纯度较高的表儿茶素的研究和报道相对欠缺，因此提高表儿茶素的提取效率和提高表儿茶素的稳定性是一大关注点，根据其分子结构进行分子修饰，并且对其不同衍生物进行研究，以期得到药理作用更强的分子衍生物。(2)表儿茶素对于调节免疫、心血管、抗氧化等有诸多的促进作用，尤其是表儿茶素的抗炎、抗氧化作用具有潜在的应用价值，因此对表儿茶素的研究不应停留在生理活性的表征结果，未来研究重点应集中在构效分析、作用机理和代谢动力学的探究上。(3)对于现在临床上出现的细菌抗药、药物易失去药性等问题上，表儿茶素及其衍生物与药物的协同作用研究可集中在选择性复合修饰上，例如表儿茶素对地塞米松的保护可用于临床上的潜在价值，这将大大扩展表儿茶素的应用空间。
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表 1 表儿茶素的来源及其含量
Table 1 Sources and contents of epicatechin
来源source 含量content 检测方法detection method 参考文献references 森登药材 Xanthoceras sorbi folia 23.46 mg/g HPLC [2] 鸡血藤 Caulis Spatholobi 0.541 2~2.254 mg/g HPLC [4] 卷丹鳞茎 Lilium lancifolium Thunb 4.58 mg/g HPLC [6] 儿茶配方颗粒Catechu dispensing granules 16.98~17.30 mg/g HPLC [7] 威麦宁胶囊Weimaining pills 0.96 mg/capsule HPLC [8] 龙香膏Longxianggao 4.27 mg/g HPLC [9] 荔枝 Litchi chinensis Sonn 0.023 mg/g HPLC [12] 蜂蜜honey 0.562~22.48 μg/mL UPLC-MS/MS [13] 酒花hops 0.3~1.8 mg/g RP-HPLC [14] 啤酒beer 0.2~1.3 mg/L RP-HPLC [14] 红酒red wine 1.04~15.32 mg/L RP-HPLC [16] 
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